AntyoksydantySuplementyNAD+ działanie, właściwości, efekty

27.09.20210

Dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD+) jest niezbędnym koenzymem występującym we wszystkich żywych komórkach. W organizmie NAD występuje zarówno w postaci jonów (NAD+ i estru fosforanowego NADP+) pełniąc funkcję nośnika elektronów i wodoru, jak i w formach zredukowanych (NAD i NADP), które biorą udział w ponad 300 reakcjach redukcji. NAD+ pozostaje jednak centralną cząsteczką w metabolizmie i funkcjach NAD+, NADH, NADP + i NADPH. W przemyśle farmaceutycznym NAD najczęściej uzyskuje się poprzez hodowlę szczepu Brevibacterium amoniagenes.

nad+ NAD+

Jakie działania wykazuje NAD+?

Będąc cząsteczką regulatorową związaną z kilkoma szlakami biochemicznymi, NAD+ bierze udział w licznych reakcjach metabolicznych. Może on oddziaływać jako przeciwutleniacz, immunomodulator, poprawia aktywność mięśni szkieletowych i stan skóry, normalizuje stan tętnic i poziom ciśnienia krwi. Jest on neuroprzekaźnikiem odpowiadającym za przekazywanie impulsów nerwowych między mózgiem a narządami somatycznymi, a jednocześnie substancją do syntezy innych neuroprzekaźników. W chorobach neurodegeneracyjnych NAD+ może przywracać i wspierać funkcje umysłowe oraz zwiększać plastyczność mózgu. Wykazano również, że NAD+ może naprawiać DNA komórki, a więc zabezpieczać dyferencjację między komórkami nowotworowymi z upośledzonym systemem naprawy DNA a zdrowymi komórkami. Z wiekiem, kiedy poziomy NAD+ spadają, a dysfunkcja komórek się nasila, suplementacja NAD+ może być skuteczną strategią przedłużania życia. Co więcej, wyniki badań uzyskane w ostatnich latach wykazały, że prekursory NAD+ (nikotynamid (NAM), kwas nikotynowy (NA), rybozyd nikotynamidu (NR) i mononukleotyd nikotynamidu (NMN), mogą wzmacniać syntezę NAD+ poprzez ich umiejscowienie na szlaku anabolicznym NAD+, a więc odgrywać ważną rolę ochronną w fizjologicznym starzeniu się organizmu.

NAD+ i układ nerwowy

NAD+ poprawia upośledzoną czynność ośrodkowego układu nerwowego. W modelach zwierzęcych zwyrodnienia Wallera wykazano, że prekursory NAD+ także chronią odcięte aksony przed degeneracją. W badaniach na zwierzętach z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu, NAD+ zarówno hamował demielinizację i utratę aksonów w mózgu, jak i zmniejszał apoptozę oligodendrocytów w nerwie wzrokowym oraz chronił przed apoptozą komórki zwojowe siatkówki. Wykazano, że pule komórkowe NAD+ są zmniejszone w starzejącym się mózgu, a leczenie prekursorami NAD przywraca te poziomy, stanowiąc ważną strategię terapeutyczną w utrzymaniu optymalnych funkcji homeostatycznych komórek mózgowych. Wraz z wiekiem zmniejsza się ilość NADH w tkance mózgowej, co prowadzi do zmniejszenia produkcji energii i poziomu neuroprzekaźników. Więc terapie ukierunkowane na utrzymanie wewnątrzkomórkowych puli NAD+ są skuteczne w ochronie zależnego od wieku uszkodzenia komórek i neurodegeneracji w przewlekłych chorobach zapalnych ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera. Przepisywanie NAD+ osobom z chorobą Parkinsona może pomóc przywrócić stabilny chód i kontrolować drżenie, a z chorobą Alzheimera – poprawić pamięć i koncentrację. W dużym przeglądzie Brandy i wsp.(2019) wykazano, że zwiększenie poziomów NAD+ może znacznie zmniejszyć uszkodzenie komórek mózgu, a promowanie wewnątrzkomórkowego anabolizmu NAD+ jest obiecującą strategią terapeutyczną dla chorób zwyrodnieniowych związanych z wiekiem.

NAD+ i choroby krążenia

Liczne badania efektów NAD+ w chorobach układu sercowo-naczyniowego na zwierzętach wykazały, że poprawia on perfuzję mięśnia sercowego i obniża ciśnienie. W badaniu na myszach, poziom NAD+ miał dodatnią korelację z frakcją wyrzutową serca i ujemną korelację z poziomem dehydrogenazy mleczanowej (markera zapalenia) w osoczu. W badaniu na szczurach, doustne podawanie NR (Rybozyd nikotynamidu) przez 8 godzin znacząco podwyższyło poziomy NAD+ w surowicy i wielu narządach, co wskazywało na jego dobrą biodostępność. Ponadto, bez żadnych poważnych działań niepożądanych, doustne podawanie NR jako prekursora NAD+ zmniejszało obszary zawału mięśnia sercowego w modelu z porażeniem niedokrwiennym serca/reperfuzją. W 6-tygodniowym randomizowanym kontrolowanym placebo krzyżowym badaniu klinicznym u ludzi, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, wykazano, że przewlekła suplementacja NR jest dobrze tolerowana i skutecznie stymuluje metabolizm NAD+ u zdrowych osób w wieku średnim, a u pacjentów z nadciśnieniem obniża ciśnienie krwi i sztywność tętnic. W innym badaniu, pacjenci ze zwapnieniem zastawki aortalnej, mieli znacznie wyższe wskaźniki hydrolizy NAD+ w porównaniu z osobami zdrowymi. Badacze zasugerowali że modyfikacje zewnątrzkomórkowego metabolizmu NAD+ i NMN w komórkach zastawki aortalnej mogą być szczególnie ważne w patologii zastawki i mogą stanowić potencjalny cel terapeutyczny. Obecnie, w USA przeprowadzane jest randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności doustnego podania NR (3 miesiące w porównaniu z placebo) w zmniejszaniu skurczowego nadciśnienia tętniczego i sztywności tętnic u mężczyzn w średnim i starszym wieku (a również u kobiet z wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym (pomiędzy 120 i 139 mmHg ).

NAD+ i nowotwory

NAD+ odgrywa wyjątkową rolę w naprawie DNA i kontroli epigenetycznej poprzez deacetylację białek. W roku 2017 udowodniono, że NAD+ reguluje funkcjonowanie białek kompleksu PARP1-DBC1 zakłócającego naprawę DNR w komórkach. W badaniach na myszach wykazano, że zastrzyki z NAD+ zmniejszają uszkodzenia DNA i chronią białe krwinki przed apoptozą. Ta zdolność NAD+ do regulacji szlaków naprawy DNA została wykorzystana w onkologii dla zmniejszenia poważnych skutków ubocznych wybranych chemoterapeutyków i w terapii docelowej niektórych nowotworów. Zwiększenie poziomu NAD+ u myszy leczonych cisplatyną, skutecznie zmniejszało poziom utraty słuchu jako najczęstszego skutku ubocznego w terapii tym preparatem. Zastosowanie NMN również wykazało korzystny wpływ na komórki włoskowate po podaniu myszom cisplatyny. Przedkliniczne badania udowodniły także skuteczność terapii docelowej glejaków i kostniakomięsaków przez alternatywny szlak biosyntezy NAD+, farmakologiczne hamowanie fosforybozylotransferazy nikotynamidu (NAMPT), enzymu, którego ekspresja zwiększa się w tych nowotworach.

NAD+ w innych stanach chorobowych

Istnieją nieliczne badania, które przyniosły najbardziej obiecujące wyniki w zastosowaniu NAD+ w innych stanach chorobowych (łuszczyca oraz inne chorobę skóry). Niektóre badania przedkliniczne wskazują również na spadek sygnalizacji NAD+ w rozwoju zaburzeń metabolicznych związanych ze starzeniem się i otyłością. Badanie Yoshino i in. (2021) wykazało, że stymulacja syntezy NAD+ zwiększa wrażliwość mięśni na insulinę u kobiet po menopauzie w stanie przedcukrzycowym.

NAD+ i wydolność organizmu

W dużym przeglądzie Radenkovic i wsp.(2020) wykazano obiecujące, ale wciąż spekulacyjne wyniki terapii NAD+ w poprawie aktywności mięśni szkieletowych. W roku 2021 jednak w czasopiśmie The Journal of the International Society of Sports Nutrition (JISSN) zostały opublikowane rewelacyjne wyniki sześciotygodniowego czteroramiennego randomizowanego badania suplementacji NMN jako prekursora NAD+, prowadzonego metodą podwójnej ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem 48 wyszkolonych biegaczy w młodym i średnim wieku z zespołu biegowego Guangzhou Pearl River. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do czterech grup: grupa niskiej dawki (300 mg/dzień), grupa średniej dawki (600 mg/dzień), grupa wysokiej dawki (1200 mg/dzień) i grupa kontrolna (placebo). Każda grupa składała się z dziesięciu mężczyzn i dwóch kobiet. Każda sesja treningowa trwała 40-60 minut, a biegacze trenowali 5-6 razy w tygodniu. Próbę wysiłkową krążeniowo-oddechową przeprowadzono na początku i po interwencji, po 6 tygodniach, w celu oceny wydolności tlenowej biegaczy. Analiza w ciągu 6 tygodni badania wykazała, że ​​pobór tlenu (VO2), procent maksymalnego poboru tlenu (VO2max), moc na pierwszym i drugim progu wentylacyjnym (VTI/VTII) wzrosły w większym stopniu w grupach średnich i wysokich dawek w porównaniu z grupą kontrolną. Badacze zasugerowali że NMN zwiększa wydolność tlenową podczas treningu wysiłkowego, a poprawa jej jest prawdopodobnie wynikiem zwiększonego wykorzystania tlenu przez mięśnie szkieletowe. Wyniki te mogą służyć podstawą do dalszych badań wykorzystania określonych prekursorów NAD+ dla zwiększenia wydolności organizmu i kondycji fizycznej u osób zdrowych.

NAD+ i procesy starzenia się

W przeglądzie badań farmakologii NAD+ i stosowania go w leczeniu stanów związanych ze starzeniem się (Braigy i wsp., 2019) wykazano, że utrzymanie wewnątrzkomórkowych poziomów NAD+ ma kluczowe znaczenie dla regulacji naprawy DNA, odporności na stres i apoptozy (śmierci) komórek, co sugeruje, że synteza NAD+ poprzez szlak kinureninowy jest atrakcyjnym celem interwencji terapeutycznej w chorobach związanych z wiekiem. Konieczne są jednak dalsze badania w celu wyjaśnienia warunków, w których określone prekursory NAD+ powinny być stosowane do skutecznego promowania wewnątrzkomórkowego anabolizmu NAD+. Terapia skierowana na utrzymanie prawidłowych poziomów NAD+ to obiecująca klasa leczenia stanów związanych z wiekiem, które prawdopodobnie będą miały korzystny profil skutków ubocznych do stosowania u ludzi.

Dawkowanie NAD+

Zalecana dzienna dawka NAD+ to 300 mg, chociąż w części badań zastosowano inne dawki.

Suplementy, ceny

Na polskim rynku NAD+ dostępny jest w postaci kapsułek (100-300 mg) od polskich i światowych producentów w cenie 90-190 zł (30-60 sztuk).

Podsumowanie

Badania NAD+ przyniosły wiele odkryć w ciągu ostatnich dwóch dekad. Odkryto liczne szlaki biosyntezy NAD+ i mechanizmy wpływu na te szlaki w celu naprawy DNA, leczeniu chorób nowotworowych, zmniejszenia skutków ubocznych chemioterapeutyków. Wyjaśnienie ról odgrywanych przez NAD+ w kluczowych procesach biochemicznych i komórkowych stresu oksydacyjnego i aktywacji immunologicznej, metabolizmu energetycznego, okazało się niezbędne dla badań potencjalnej roli NAD+ w leczeniu zaburzeń krążenia i zwiększeniu wydolności fizycznej organizmu. Badania kliniczne na ludziach i zwierzętach potwierdzają potencjalne korzyści suplementacji NAD w wielu schorzeniach skóry i chorobach zwyrodnieniowych. W ostatnich latach wykazano, że NAD+ odgrywa wyjątkową rolę jako neuroprzekaźnik, co otwiera nowe możliwości stosowania go w leczeniu szczególnie groźnych chorób człowieka związanych z upośledzoną czynnością ośrodkowego układu nerwowego (choroba Parkinsona i choroba Alzheimera). Pojawiły się obiecujące badania wskazujące na rolę spadku poziomów NAD+ w rozwoju otyłości, zaburzeniach działania i wydzielania insuliny, i innych chorobach metabolicznych. Zwiększona synteza NAD+ promuje ochronne odpowiedzi komórek, dodatkowo pokazując, że terapia NAD+ prawdopodobnie okaże się przełomowa dla rozwoju skutecznych terapii w chorobach związanych z wiekiem. Jednak pomimo sugerowanych licznych możliwych biochemicznych mechanizmów działania, istnieje tylko niewielka liczba randomizowanych badań klinicznych dotyczących zastosowania NAD+ jako strategii terapeutycznej. W ciągu najbliższych kilku lat możliwe jest udoskonalenie spersonalizowanej terapii pod kątem wykorzystania prekursorów NAD+ i NAD+ w chorobach związanych z wiekiem, jednakże wykorzystanie ich w tym celu wymaga dalszych badań. Obejmuje to ocenę ich farmakokinetyki, bezpieczeństwa i skuteczności w celu opracowania terapii, które łagodzą procesy zwyrodnieniowe.

Czy NAD+ przedłuża ludzkie życie?

Sama terapia NAD+ nie jest mitycznym „eliksirem życia”, badania kliniczne wskazują że pomaga ona osiągnąć długowieczność. Fundamentalna rola NAD+ w energetyce komórkowej, sygnalizacji jądrowej i żywotności sugeruje, że może to być kluczowy składnik do przedłużenia życia i hamowania procesów starzenia się.

Zródła naukowe

Braidy N, Berg J, Clement J, Khorshidi F, Poljak A, Jayasena T, Grant R, Sachdev P. Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics, and Outcomes. Antioxid Redox Signal. 2019 Jan 10;30(2):251-294. doi: 10.1089/ars.2017.7269. Epub 2018 May 11. PMID: 29634344; PMCID: PMC6277084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634344/

Braidy N, Grant R, Sachdev PS. Nicotinamide adenine dinucleotide and its related precursors for the treatment of Alzheimer’s disease. Curr Opin Psychiatry. 2018 Mar;31(2):160-166. doi: 10.1097/YCO.0000000000000394. PMID: 29232252.

Braidy N, Guillemin G, Grant R. Promotion of cellular NAD(+) anabolism: therapeutic potential for oxidative stress in ageing and Alzheimer’s disease. Neurotox Res. 2008 May-Jun;13(3-4):173-84. doi: 10.1007/BF03033501. PMID: 18522897.

Cai WB, Zhao YJ, Liu L, Cheng Q, Wang J, Shi XL, Yao L, Qiao XH, Zhu Y, Chen C, Zhang X. Redox environment metabolomic evaluation (REME) of the heart after myocardial ischemia/reperfusion injury. Free Radic Biol Med. 2021 Jul 9:S0891-5849(21)00398-1. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.033. Epub ahead of print. PMID: 34252540.

Franceschini N, Oosting J, Tamsma M, Niessen B, Bruijn IB, van den Akker B, Kruisselbrink AB, Palubeckaitė I, Bovée JVMG, Cleton-Jansen AM. Targeting the NAD Salvage Synthesis Pathway as a Novel Therapeutic Strategy for Osteosarcomas with Low NAPRT Expression. Int J Mol Sci. 2021 Jun 10;22(12):6273. doi: 10.3390/ijms22126273. PMID: 34200964; PMCID: PMC8230647.

Guo J, Li B, Wang J, Guo R, Tian Y, Song S, Guo L. Protective effect and mechanism of nicotinamide adenine dinucleotide against optic neuritis in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis. Int Immunopharmacol. 2021 Jun 23;98:107846. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107846. Epub ahead of print. PMID: 34174704.

Jablonska P, Kutryb-Zajac B, Mierzejewska P, Jasztal A, Bocian B, Lango R, Rogowski J, Chlopicki S, Smolenski RT, Slominska EM. The new insight into extracellular NAD+ degradation-the contribution of CD38 and CD73 in calcific aortic valve disease. J Cell Mol Med. 2021 Jun 18;25(13):5884–98. doi: 10.1111/jcmm.15912. Epub ahead of print. PMID: 34142751; PMCID: PMC8256368.

Li J, Bonkowski M, Moniot S, Zhang D et al.A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging. Science  24 Mar 2017:Vol. 355, Issue 6331, pp. 1312-1317
DOI: 10.1126/science.aad8242

Liao B, Zhao Y, Wang D, Zhang X, Hao X, Hu M. Nicotinamide mononucleotide supplementation enhances aerobic capacity in amateur runners: a randomized, double-blind study. J Int Soc Sports Nutr. 2021 Jul 8;18(1):54. doi: 10.1186/s12970-021-00442-4. PMID: 34238308; PMCID: PMC8265078.

Martens, C.R., Denman, B.A., Mazzo, M.R. et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun 9, 1286 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-

Montllor-Albalate C, Song Z, Chen D. The therapeutic promises of NAD+ boosters. Cell Metab. 2021 Jul 6;33(7):1274-1275. doi: 10.1016/j.cmet.2021.06.008. PMID: 34233170.

Nicotinamide Riboside for Treating Elevated Systolic Blood Pressure and Arterial Stiffness in Middle-aged and Older Adults. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03821623

Nie H, Zhang Y, Yu H, Xiao H, Li T, Yang Q. Oral delivery of carrier-free dual-drug nanocrystal self-assembled microspheres improved NAD+ bioavailability and attenuated cardiac ischemia/reperfusion injury in mice. Drug Deliv. 2021 Dec;28(1):433-444. doi: 10.1080/10717544.2021.1886198. PMID: 33605178; PMCID: PMC7899691.

Radenkovic D, Reason, Verdin E. Clinical Evidence for Targeting NAD Therapeutically. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(9):247. Published 2020 Sep 15. doi:10.3390/ph13090247

Sharma P, Xu J, Williams K, Easley M, Elder JB, Lonser R, Lang FF, Lapalombella R, Sampath D, Puduvalli VK. Inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase, the rate-limiting enzyme of the nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway, to target glioma heterogeneity through mitochondrial oxidative stress. Neuro Oncol. 2021 Jul 14:noab175. doi: 10.1093/neuonc/noab175. Epub ahead of print. PMID: 34260721.

 

Yoshino M, Yoshino J, Kayser BD, Patti GJ, Franczyk MP, Mills KF, Sindelar M, Pietka T, Patterson BW, Imai SI, Klein S. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021 Jun 11;372(6547):1224-1229. doi: 10.1126/science.abe9985. Epub 2021 Apr 22. PMID: 33888596.

Zhan T, Xiong H, Pang J, Zhang W, Ye Y, Liang Z, Huang X, He F, Jian B, He W, Gao Y, Min X, Zheng Y, Yang H. Modulation of NAD+ biosynthesis activates SIRT1 and resists cisplatin-induced ototoxicity. Toxicol Lett. 2021 Oct 1;349:115-123. doi: 10.1016/j.toxlet.2021.05.013. Epub 2021 Jun 4. PMID: 34089817.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *